第64回日本アレルギー学会学術大会 (2015.5.26-28開催)に出席し、最新の知見について学んでまいりました。 YokozekiH NEWTON 2012 8 汗は皮膚のバリア機能を高める?
※汗、汗腺の役割
 体温調節自然免疫など免疫防御機能
 幹細胞の倉庫:再生機能
 保湿効果
 バリア機能を高める
 排泄機能
 手足が滑らないようにする
 垢を落としやすくする
コリン性蕁麻疹
 小型の膨疹 チクチクとした痛み
 後天性無汗症を合併していることがある
 減汗性コリン性蕁麻疹
体温調節しているのはエクリン汗腺である。
S10−1
どの季節に生まれた子供がアトピーになりやすいか ・・秋
すなわち、南半球では春生まれが多い。
急性ADでは 汗は悪い。慢性ADでは 汗は良い。
手足の汗と体の汗は違う! 
なぜアトピーは増えたのか? 汗仮説・汗をかく機会が減ってきた。
角層の水分量のバランス
 外からの補給 汗 中からの補給  表面からの蒸発(TEWL)
健常人とAD患者では温熱負荷後の発汗が違う 皮膚にシリコンを貼り付けて発汗の様子を観察する研究では
 健常人は皮溝に汗腺が開いており、かつそこに汗がたまる。
 急性ADでは皮溝で汗はでなくなり、皮丘に汗(皮溝でなないので代償性の汗とかんがえられる)がでる。慢性ADになると皮溝も皮丘も不明瞭になりかつ汗もでなくなる。
ADの時期による発汗異常の進展
 急性AD まず皮溝からの発汗低下→角層水分量の低下 →皮丘からの代償性発汗→汗による増悪 皮溝の汗は主に角層水分量の維持に、皮丘からの汗は体温調節に働いている。 ADの汗管内に汗は産生されているが、皮疹のあるところの真皮には汗が汗管や汗腺周囲に相当もれていることが分かった。
アミロイド苔癬では
 発疹が多数あるが、汗管にアミロイドが多数たまっている。そこにヒルドイドを塗ると丘疹が目立つようになり、ヒルドイドラップをすることにより丘疹はなくなった。 汗の表皮への漏れ→ DCDが表皮細胞を刺激 →表皮細胞CXCL10が発現し集まる Q ヒルドイドローションがあわなくて、プロペトではべたつく →いろいろ試してみましょうとのこと。

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  • 表皮下の交感神経末端のアセチルコリン → 発汗を促す 、コリン性蕁麻疹も促す
    コリン性蕁麻疹は減汗している!
    コリン性蕁麻疹機序の仮説  アセチルコリン→発汗→汗管閉塞説・汗アレルギー説(間接作用)→コリン性蕁麻疹 一方コリン性蕁麻疹の場合は、アセチルコリンがエクリン腺に向かわず肥満細胞に向かう→蕁麻疹  無汗部位に減汗性コリン性蕁麻疹は起こらない。
     無汗部位に汗の皮内反応は起こらない。
    演者の仮説;低汗部位にアセチルコリン受容体は減少、アセチルコリンエステラーゼも減少。 エクリン腺にMCP1 と TARCが産生が亢進している。

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  • 汗はADの悪化因子である。汗をかくとかゆくなり、その後悪化することが多い 表皮で作られて抗原が真皮に入っていくという理論も考えられる。
    タンニン酸はヒスタミンを失活させる。
     タンニン酸入りエアロゾルスプレイの臨床効果 →AD増悪抑制 
    M.globosa(マラセチア・グロボーサ)
    精製汗抗原(QR) は小児AD患者の3割から5割にヒスタミン遊離試験陽性と判明した。
    血清中マラセチア抗原と汗抗原とは別物である。
    M.globosaの分泌するMGL-1304 は、ヒト汗における主要ヒスタミン遊離抗原であるが、全てではない。
    MGL-1304 はコリン性蕁麻疹を誘発させADを増悪させる。
    ADではM.globosaの増殖が有害なのか?
    そこで、AD患者IgEの結合するMGL_1304 のエピトープを調べたところ、
    マラセチアは14種類同定されている。犬とヒトのマラセチアは進化的に近い。 Q:タンニン酸スプレーは手にはいらないので、一般的には推奨する入浴剤などあるか 汗の機能 保湿成分 乳酸ナトリウム 尿素 フィラグリンに由来する天然保湿因子 Newton2012 8月号 横関博雄先生監修
    アトピー性皮膚炎(AD)の患者の汗と健常人の汗を比較したところ
     5mlの汗を採取するのに30分かかる(健常人は10分) ADのphは低い、タンパク濃度が濃い
    汗をかくと痒みは抑制される Nattkemper Lら、 Br J Dermatol 2015,in press
    かいた後の汗はどのように対策すべきか。
    成人型ADでは発汗量が減少し、発汗に時間がかかる。
    ADの発汗量低下のメカニズム 角栓形成 汗管からの皮下への汗漏出 ヒスタミンが汗管障害する。
    では汗をかくだけで良いのか?
    1.重炭酸イオンが汗のPHを決める。
    汗が流れて肘窩などにたまる→汗蒸発→汚れがたまる→皮疹の悪化
     おしぼりで拭ってみる シャワーを浴びる 汗をかいたときは下着を着替える 保湿について
    Q:運動時の汗のpHは高いと言われるが、pHが高いとプロテアーゼ活性もあがると思われるが、どのように考えるべきか。 汗はすべてのスタッフがととのっているよい保湿剤なのである。

    昔の理論;自己と非自己の識別 非自己を排除
    体内にある免疫発動物質 アラーミン
    HMGB1 DNAにバインドするが、強力なTh1型免疫応答を引き起こす。
    IL33 TLSP IL25 が3種の神器である。 IL33は肺微小血管内皮細胞が二重鎖RNAで刺激されると放出される。 皮膚の物理的障害によりTSLPが誘導され、所属リンパ節でのTh2サイトカイン産生を惹起する。 妊娠/授乳中の特定の食品回避は子供のアレルギー発症予防に無効。 適応は日本アレルギー学会あるいは日本呼吸器学会専門医が判断することになっている。
    手技は気管支鏡専門医の指導のもとに行う。
    (当院院長はアレルギー学会と呼吸器学会の専門医を取得しており、もと気管支鏡専門医である。) 高用量のICS/LABAを用いてもコントロール不良の喘息患者が適応で、治療ステップIVの一部である。 治療後の喘息増悪が一過性に起こるのでその対策として
    前治療 PSL50mg 5days  →右下葉実施し、3週間後→左下葉 →3週間後 両上葉。
    PSLは治療3日前、治療当日、治療翌日に投与する。
    BTの実際:
     人員は最低3名、できれば4−5人、術者、助手(カテーテル操作)、BTマッピング、記録者 加えて麻酔管理、口腔吸引、
    ※ 中葉は虚脱しやすく危険なので行わない。
    フットスイッチを踏むと10秒間通電されて、ビープ音が2秒毎に鳴る。 治療時間は1時間以内。
    BT後の状態確認
     手技後におこる症状 喘息症状の一過性悪化 無気肺 喀血 下気道感染
     その他胸痛 機序不明だが問題となることはない。
    日本では現在10例施行。
    気管支狭窄拡張術 1万150点
    Alair気管支サーモグラフィカテーテル 323000円
    コレを3回受ける必要あり。
    オマリズマブだと3割負担で28回分に相当
    5年間の治療後データを2年前に発表した。
    非薬理学的な治療で、気道平滑筋が増加した症例に有用。
    目標は気道収縮を抑えて喘息発作を抑制するものである。
    喘息症状を5年間にわたって抑制する。補完的な他の薬物を完全になくすことができるものではない。
    世界中では33カ国、450施設で行われている。
    GINAによるステップ5の治療にBTは追加されている。英国胸部学会BTSのステップ4,5の治療、世界喘息会議でもBTは保険に収載されるべきとある。 Alairカテーテルで65度の温度を与える。 機序:気道平滑筋を減少させる
    Athma Intervention Research 2
    BT190名 SHAM98名 →1年後181名と97名
    1年後臨床的有意に改善 79%、sham群 64%。
    入院、発作による緊急受診も減少させた。
    Air2 extension Study 
    5年間のフォローによる重度の増悪は32%程度と低く抑えられた。 ER受診も78%減り、入院頻度の増悪はなかった。
    適応(indication)
    成人18歳以上 ICS/LABA治療でコントロール不良(最大限の薬物治療でも不良)
    禁忌 ペースメーカー治療患者
    声帯機能不全、SAS、COPD、重度の気管支炎、など除外
    最近飼い始めた猫 →まず猫を手放すことから。
    処方薬の確実な服薬がなされているか。
    BTのメリットは、安全に痛みもなく治療できること。
    Low FEV1: FEV1は最低限55%以上必要。
    アレルギー性 非アレルギー性 両者に有効
    Exacerbations :しょっちゅう急性増悪するひと まさに適応患者。

      牛乳経口負荷試験における検討を実施した。 牛乳経口負荷試験を行った153例( 総負荷量不足データ不足 判定保留を除外した)
    平均年令1歳
    負荷食品:非加熱牛乳
    投与間隔:15−30分 1ml→2→5→10→20→
    結果:負荷試験陽性88名 57.5%だった。
    皮膚症状94.3%、呼吸器症状27.3% アナフィラキシー6.8%
    牛乳特異的IgE抗体価による症状の重症度別プロバビリティカーブ・・・特異的抗体価が高いほど重症の症状が誘発されることが分かった。(例IgE 50kUa/Lのときに陽性率90%以上、grade 3以上は30%程度)  完全に統一しているわけではない。

    Q: アナフィラキシーを起こした既往のある患者 130症例 年齢52ヶ月 マリービスケット3枚→シチュー → ヨーグルト(牛乳100ml)→牛乳パック200ml 本来なら喘息の重症度を分類して検討すべきであったが、カルテベースでは治療重症度などが不明であったので、喘息ありなしで検討するにとどまった。
    Q:4歳以上がリスクとのことであったが、紹介時の年齢や発症年齢なども関与すると考えられるがどうか?  舌下免疫療法(SLIT)にはsublingual /spit (吐き出し法)とsublingual/swallow(嚥下法) SCITとSLITの治療効果の差は若干SCITに軍配があがるが、大きな差ではない。 年齢が低いほど持続型が少ない。 現在1万3千人程度がSLITの治療中である。(概算では日本のスギ花粉症の0.05%) 症状ピーク時に寛解と判断した症例は1年目は2.3%、2年目は17%で、いわゆる薬物フリーとなった。
    投与によりspecific IgG4が上昇してくる。
    副作用:投与開始後1ヶ月以内が最も注意すべき期間である。副作用症状発現後1ヶ月でほぼ症状は寛解する。従って投与開始から2ヶ月程度が特に注意が必要である。 舌下の腫れや潰瘍が比較的特異的な副作用である。 12歳以上の小児及び成人 最後の8週間の平均調整鼻症状スコア(MMRM法) 主要評価期間投与44−52週後)がプラセボ群に比較して1点程度低下した。平均レスキュー薬の頻度は低下。
    投与終了時にダニ抗原特異的IgEおよびIgG4がともに増加する。
    1年間治療後に無治療で効果をみると(キャリーオーバー効果)、治療効果は維持されていることが分かった。 埼玉医大でも同様の研究結果 TAKAKU Y Int Arch Allergy Immunol 2010 ;152 :41-46 ダニアレルゲン免疫療法は継続によりピークフローを改善させる。 アレルゲン免疫療法は1秒率70%以下及び罹病期間10年以上では効果が少ない。(アレルギー永田真 1999)
    ダニSLITは当面はアレルギー性鼻炎のみ適応である。
    ダニSCITとSLITのメタ解析(JACI in Practice 2013 ; 1:361-369)

    Q 20%以上の症状改善はスギでは治療効果の指標である、喘息ではどうなのか。フェノタイプはどうか。
    鼻炎については少なくともダニ抗原の治療もクリアしている。
    フェノタイプであるが、重症喘息には少なくとも効果は少ない。

    過去はinVitroの実験ばかりであった・・・免疫反応の誘導 が主たる結果 未来:ヒトでできればよい。 皮膚に存在する樹状細胞の一つと考えられていたが、現在はマクロファージ系と考えられるようになっている。 ランゲリン陽性だけなら真皮にもいる。
    Paul Langerhans博士が発見した。
    ランゲルハンス細胞のイントロ:
     出生前に皮膚へ移住し、基本的に生涯皮膚で維持
     Radio-resistant
     BMTでも基本的に置換されず
     マクロファージと類似
     IL34ーCSFRで誘導 TGFβで維持
     近年は遺伝子改変マウスでinvivoからvitroの実験ができる
     免疫誘導と抑制の両者の役割がある
     マウスではいろんなサブセットがある
    Two photon microscopyで観察
     表皮に於けるランゲルハンス細胞 定常状態ではじっとしているが、炎症状態では非常に手の出し入れが激しく、かつ遠方まで伸ばしている。その場所から消えていく(真皮の奥深くに移動:動画で確認される)
    皮膚への外的侵襲、例えば外来抗原に対する皮膚免疫に関与し
    抗原:ハプテンVS蛋白
     ハプテンは小さいMW (1000MW以下) タンパクはでかい
    ハプテン暴露のときはLCは真皮まで多数migrateしている、タンパクの場合は表皮にとどまっている。  通説ではLCはT細胞を活性化することになっていた。
     現在 LC およびランゲリン陽性細胞DC、を有り無しのキメラマウスで実験中。 低用量だと動きが異なる。
    ※ どうやらLCには免疫を抑制する作用もあるのではないか。
    接触性皮膚炎(CHS)の惹起時にLCは不要。真皮の樹状細胞が重要かつ必要。
    蛋白抗原に対する免疫応答:
     LCは角層近くのタンパク抗原を取り込む
    LC除去するとアトピー性皮膚炎がOVAで増悪しなくなる。
    TSLPとTh2誘導について
     蛋白抗原に暴露した表皮にTSLPが非常に増えてくる。
     LCあり、TSLPなし では抗原特異的IgEが誘導できないことが分かった→LCに存在するTSLP受容体があり、TSLP存在下のLCの反応がアレルギー反応に関与していると考えられる。
    DCがTregを誘導する機序がある。
    ※ 人ではLCの役割はまだ不明だが、亜鉛欠乏性皮膚炎を例にとると亜鉛は免疫応答において中心的な役割を果たす。
     亜鉛が欠乏すると T細胞やB細胞数が著明に減少する
     なのに、こすれる部分に亜鉛欠乏性皮膚炎がひどく起こるのはなぜか?
    Th0→( LC+TSLP )→Th2誘導
    Th0→( LC+C.albicans ) → Th17 誘導 
    樹状細胞がT細胞を活性化するばあい、皮膚からきたT細胞は皮膚へ戻りやすく、腸管由来のT細胞は腸管へもどっていく、のではないか。  紫外線照射 Rankl → 免疫寛容(・・・?ちょっと自信ない)
     TSLP →Th2誘導
     VitaminD →T細胞の皮膚へのホーミング などなど。

    IL1ファミリーに属する ・・・IL1 IL18 IL 36
    IL33はST2に結合するものとして同定された
    IL33は核内に恒常的に存在する。
    ネクローシスで核内から放出される→active IL33となる。
    アポトーシスでinactive IL33となる。
    IL33はTH2を誘導 ちなみにIL18はTh17誘導
    好塩基球 マスト細胞 NKT細胞 TH2細胞 自然リンパ球 に作用するとTh2系サイトカインを多数誘導することがわかっている。
     獲得免疫にRag遺伝子が重要 自然免疫系はId2遺伝子が重要
     自然免疫系とは抗原特異性を持たないもの
    ヘルパーTには Th1 Th2 Th17  Treg がある
    自然リンパ球依存的な喘息モデルとIL33
    Derp1 HDの抗原でありシステインプロテアーゼである。
    パパインはDerp1によくにたシステインプロテアーゼである。 パパインで肺を洗うと50μg/mlの濃度までは好酸球が増加しそれ以上濃いと今度は好中球が増加してくる。 病理は喘息と肺気腫の中間みたいになる。 パパインを吸入させた肺ではIL33が有意に誘導されてきた。その後好酸球性気道炎症がおきた。一方IL33ノックアウトすると、パパインで炎症は誘導されなかった。 IL13とIL5のソースは好塩基球とNH細胞(自然リンパ球) 肺のリンパ節のT細胞にIL33をかけるとTh2細胞 Treg 誘導される。
    マスト細胞にIL33をかけるとTregを誘導することが分かった!
    IL33によるTreg細胞の誘導は
     TCRーMHCクラスII非依存的
     細胞間相互作用が必要(T細胞とマスト細胞の接触は必要)
     可溶性因子が必要
    IL10ノックアウトマウスで誘導したTregでは好酸球性炎症は抑制できなかった。
    ※以上からIL10が炎症を抑制することがわかった。
    IL33→マスト細胞刺激してIL2分泌→Treg誘導→IL10分泌→好酸球性炎症を抑制
    マスト細胞は2面性がある
     はち毒が体にはいると一回目は解毒に働く IL2はアナフィラキシーのマスト細胞のときが多量にでる。 パパインで組織障害→直接的に放出
    PER2受容体を刺激することで細胞死することなく活性化してIL33を分泌する。